ΕΔΡΑΙΩΣΗ ΜΝΗΜΗΣ

Η πρόσκτηση μνημης και η μονιμοποίησή της εις το διηνεκές ειναι μια δυναμικη διεργασια. Η σημερα αποδεκτή Θεωρία της Μονιμοποιησεως Μνημης (Reconsolidation) υποθέτει ότι γινεται προσκαιρος επανενεργοποίηση της βραχυπροθεσμου μνήμης κατά την διάρκεια της εγρηγόρσεως, με συνεπεια την παροδική αποσταθεροποίηση αναμνήσεων, απαιτώντας από αυτές να σταθεροποιηθουν-μονιμοποιηθουν, προκειμένου να εδραιωθουν στο διηνεκές. Επανενεργοποίηση μνήμης εμφανίζεται επίσης κατά την διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS) και υποτίθεται ότι διέπει την εδραιωτική επίδραση του ύπνου. Ομαδα Γερμανων ερευνητων απο τα Πανεπιστημια Αμβουργου, Λύμπεκ και Τύμπινγκεν εδοκιμασαν κατά πόσον η ίδια αρχή της παροδικής αποσταθεροποιήσεως ισχύει και για επανενεργοποίηση μνήμης κατά την διάρκεια του SWS. Την επανενεργοποιηση αναμνήσεων στους ανθρώπους επέτυχαν εμμέσως με την παρουσίαση οσμων που συνδέονται με αυτες, είτε κατά την διάρκεια του υπνου SWS είτε και της εγρηγόρσεως. Την επανενεργοποίηση διαδέχθηκε αποστολή παρεμβατικής εντολής, για να ελεγχθει η σταθερότητα μνήμης. Όπως ανεμένετο, η επανενεργοποίηση κατά την διάρκεια της εγρηγόρσεως αποσταθεροποιεί τις αναμνήσεις. Αντίθετα, η επανενεργοποίηση κατά τη διάρκεια του SWS σταθεροποιεί αμέσως μνήμες, με αποτέλεσμα την άμεση αύξηση της αντοχής τους σε παρεμβολές. Λειτουργική μαγνητική τομογραφία έδειξε ότι η επανενεργοποίηση κατά την διάρκεια του SWS δραστηριοποιεί κυρίως περιοχες του ιπποκάμπου και του οπίσθιου φλοιού του εγκεφαλου, ενώ επανενεργοποίηση κατά την διάρκεια της εγρηγόρσεως ενεργοποιεί κυρίως περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού. Τα αποτελέσματα αυτα μας δείχνουν ότι, η επανενεργοποίηση της μνήμης εξυπηρετεί διαφορετικές λειτουργίες ανάλογα με την κατάσταση του εγκεφάλου, εαν δηλαδη ειναι σε εγρήγορση ή ύπνο.

Όταν αντιμετωπίζετε μια νεα εμπειρια, ο εγκέφαλος κωδικοποιεί μια απομνημόνευσή της με την αλλαγή των συνδέσεων μεταξύ νευρώνων, των συνάψεων δηλαδή. Αυτό απαιτεί την ενεργοποίηση πολλών γονιδίων στους εν λόγω νευρώνες. Νευροεπιστήμονες ερευνητες στο MIT έχουν προσδιορίσει ένα κυρίως γονίδιο, που μπορεί να είναι αυτο που ελέγχει αυτήν την πολύπλοκη διαδικασία. Τα ευρήματα, που περιγράφονται στο τεύχος 23ης Δεκεμβρίου του Science, όχι μόνο αποκαλύπτουν μερικά από τα μοριακά ερείσματα του σχηματισμού μνήμης - συμβάλλουν επίσης, ωστε οι νευροεπιστήμονες να εντοπίσουν την ακριβή θέση των αναμνήσεων στον εγκέφαλο. Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής την Yingxi Lin, μέλους του Ινστιτούτου Έρευνας του Εγκεφάλου McGovern στο MIT, επεκεντρώθησαν το γονίδιο Npas4, που προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει οτι ενεργοποιείται αμέσως μετά από νέες εμπειρίες. Το γονίδιο έχει ιδιαιτέρως ενεργή έκφραση στον ιππόκαμπο, το τμημα του εγκεφάλου που ειναι γνωστό ως ζωτικής σημασίας στην διαμόρφωση μακροπροθέσμων αναμνήσεων. Η Lin και οι συνεργάτες της διεπίστωσαν ότι το Npas4 ενεργοποιεί μια σειρά από άλλα γονίδια που τροποποιούν την εσωτερική καλωδίωση του εγκεφάλου, ρυθμίζοντας την μεταφορά ισχύος των συνάψεων. "Αυτό είναι ένα γονίδιο που μπορεί να συνδέσει την εμπειρία με την συνεπαγομένη αλλαγή του ηλεκτρικου κυκλώματος", λέγει η Lin, Επίκουρος Καθηγήτρια των Γνωσιακών Επιστημών του Εγκεφάλου. Για την διερεύνηση της γενετικής των μηχανισμων του σχηματισμού μνήμης, οι ερευνητές εμελέτησαν ένα είδος μαθήσεως, γνωστής ως "διέγερση φόβου μεσω συμφραζομένων" (contextual fear conditioning): Ποντίκια υφίστανται ένα ήπιο ηλεκτροσόκ όταν εισέρχονται σ' ένα συγκεκριμένο θάλαμο. Μέσα σε λίγα λεπτά, τα ποντίκια εχουν μαθει να φοβούνται τον θάλαμο, και την επόμενη φορά που εισέρχονται σε αυτόν παγώνουν. Οι ερευνητές έδειξαν ότι το Npas4 ενεργοποιείται πολύ ενωρίς κατά την διάρκεια αυτής της διαδικασίας. Αυτό διακρίνει το Npas4 από πολλές άλλες κατηγορίες γονιδίων ρυθμιζομενης ενεργοποιησεως. Πολλα από τα γονίδια αυτά ενεργοποιούνται από πολλαπλά και διαφορετικά είδη ερεθισματων. Δεν είναι γονίδια πραγματικά εξειδικευμενα στην μαθησιακή διαδικασία. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του Npas4 λαμβάνει χώραν κυρίως στην περιοχή CA3 του ιπποκάμπου, η οποία είναι ήδη γνωστόν ότι δραστηριοποιείται για την γρήγορη εκμάθηση. Πιστεύεται ότι το Npas4 ενεργοποιείται αρχικώς, και αυτο δινει στην συνέχεια το έναυσμα, στα σωστά σημεία του εγκεφάλου, για την δραστηριοποιηση όλων των άλλων στόχων. Τελικώς οι στοχευμενες ενεργοποιησεις πρόκειται να τροποποιήσουν τις συνάψεις, κατα τρόπο που μεταβάλλει πιθανώς την συναπτική αναστολή ή άλλες συναπτικες λειτουργίες, που οι ερευνητες προσπαθούν να εντοπίσουν.

Γενετική ρύθμιση

Μέχρι στιγμής, οι ερευνητές έχουν εντοπίσει μόνον μερικά από τα γονίδια που ρυθμίζονται από το Npas4, αλλά υποπτεύονται οτι ειναι δυνατον να υπάρχουν εκατοντάδες άλλα. Το Npas4 αποστέλλει έναν παράγοντα μεταγραφής (transcription factor), που σημαίνει ότι ελέγχει την αντιγραφή των στοχευμενων γονιδίων επανω σε αγγελιοφόρο RNA - το γενετικό υλικό που μεταφέρει προδιαγραφές για την κατασκευή πρωτεΐνών από τον πυρήνα στο υπόλοιπο του κυττάρου. Τα πειράματα του MIT έδειξαν ότι το Npas4 συνδέεται με τους υποδοχείς ενεργοποιήσεως των συγκεκριμένων γονιδίων και κατευθύνει την δράση ενός ενζύμου που ονομάζεται 'RNA πολυμεράση II', ωστε αυτο να αρχίσει την αντιγραφή τους. Το Npas4 παρέχει το καθοδηγητικό μήνυμα στο ενζυμο 'RNA πολυμεράση ΙΙ' να προσγειωθεί σε προκαθωρισμένα γονίδια, και χωρίς αυτήν την καθοδήγηση η πολυμεράση θα επέπλεε γύρω-γύρω στον πυρήνα. Όταν οι ερευνητές απέκλεισαν το γονίδιο Npas4, διεπίστωσαν ότι τα ποντίκια δεν μπορούσαν να θυμηθούν τον εθισμο τους στον φοβο. Διεπίστωσαν επίσης ότι το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να παραχθεί απλώς και μόνον με την εξουδετέρωση του γονιδίου ακριβώς στην περιοχή CA3 του ιπποκάμπου. Η εξουδετέρωσή του σε άλλα μέρη του ιπποκάμπου, ωστόσο, δεν είχε καμμία επίδραση. Αν και οι ερευνητές επεκεντρώθησαν στην "διέγερση φόβου μεσω συμφραζομένων", πιστεύουν ότι το Npas4 θα αποδειχθεί κρίσιμο και για άλλα είδη εκμαθήσεως. Ο Gleb Shumyatsky, επίκουρος καθηγητής της Γενετικής στο Πανεπιστήμιο Rutgers, λέγει ότι ένα σημαντικό επόμενο βήμα είναι να εντοπισθούν περισσότερα από τα γονίδια που ελέγχονται από Npas4, πραγμα το οποίο θα πρέπει να αποκαλύψει περισσότερα για το ρόλο του στο σχηματισμό της μνήμης. "Είναι σίγουρα ένας από τους σημαντικούς παράγοντες", λέγει ο Shumyatsky, ο οποίος δεν συμμετείχε σε αυτή την έρευνα. "Μελλοντικά πειράματα θα δείξουν ποσον μεγάλος παίκτης είναι." Η ομάδα του MIT, σχεδιάζει επίσης να διερευνήσει κατά πόσον η ίδια ομαδα νευρώνων που ενεργοποιείται απο το Npas4 όταν συμβαίνει απομνημόνευση, δραστηριοποιείται επίσης οταν γινεται ανάκληση μνήμης. Αυτό θα μπορούσε να τους βοηθήσει να εντοπίσουν επακριβώς τους νευρώνες όπου αποθηκεύεται μια ιδιαίτερη συγκεκριμένη ανάμνηση. Διοτι ειναι γονιδιο αποκλειστικης εξειδικεύσεως, η τεχνικη επισημάνσεως των γονιδίων με τα οποια επικοινωνεί ειναι γνωστη, και επομένως ειναι δυνατον να εντοπισθούν οι νευρώνες, όπου ωρισμένη ανάμνηση ειναι εδραιωμένη.
[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτόν το σύνδεσμο.]

[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτή την εικόνα.]

Η Γινγκτσι Λιν και ο Γκλεμπ Σουμυάτσκυ

δεντρο

ΠΡΕΌΝΙΑ ΕΔΡΑΙΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΜΝΗΜΗ ΜΑΣ

[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτή την εικόνα.]
Μια σύναψη, όπου η πρωτεϊνη Orb2 (κίτρινο) εχει σχηματίσει τα αμυλοειδή ολιγομερή της (πορτοκαλί), τα οποία αποτελούν βασικό παράγοντα εμπεδώσεως της μνήμης μακροπροθέσμως.

Πολλες ασάφειες και ερωτηματικα που αφηνει το ανω θεμα διευκρινίζονται κατα ικανοποιητικό τρόπο απο την έρευνα νευροεπιστημόνων απο το Stowers Institute for Medical Research στο Κάνσας.
Ο κατοχος του βραβείου Νομπελ Ιατρικης 2000 Νεοϋορκέζος Eric R. Kandel (γεννημενος στην Βιέννη Εβραίος ουκρανικής καταγωγης) υποπτεύεται εδω και 10 περίπου ετη οτι, μια πρωτείνη προωρισμένη για την συντήρηση της επιφανείας της συνάψεως, η οποία ανήκει στην ομαδα των πρωτεϊνών CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding protein), εχει την χαρακτηριστικη ιδιοτητα ενος πρεονίου (prion). Τα πρεόνια ειναι μια ειδικη κατηγορια πρωτεϊνών, που εγιναν κακόφημα με την εμφάνιση της νόσου των τρελλων αγελαδων, και αλλων νευροεκφυλιστικών νόσων. Εχουν την χαρακτηριστικη ιδιοτητα να αναδιπλώνονται κατα τουλαχιστον δυο τροπους, ο ενας των οποιων κυριαρχεί και έχει την ικανότητα να αυτοαναπαράγεται. Αυτο σημαίνει οτι, εαν και όταν μια πρωτεϊνη αποκτήσει την αναδίπλωσή της της μορφής πρεονίου, εχει την ικανότητα να μετατρέψει και αλλες μη 'πρεονικές' πρωτεϊνες στην 'πρεονική' τους αναδίπλωση. Συνεπάγεται οτι, εφόσον επιτευχθεί η μορφή πρεονίου, παραμένει σταθερή και αναπαράγεται στο διηνεκές. Αυτή η ιδιότητα χαρακτηρίζει την μνήμη επίσης, και έτσι εστράφη ο φιλύποπτος Kandel στην διερεύνηση των λεπτομερειών. Απεδείχθη απο αυτόν και τους συνεργάτες του, στην παρούσα περίπτωση στο εργαστήριο του Ινδού Kausik Si στο Κάνσας, οτι η πρωτεϊνη Orb2 στην Δροσοφίλη εχει τις ιδιότητες και παίζει τον ρολο του πρεονίου (prion) στην διαφύλαξη και εμπέδωση της μνήμης. Πρωτεϊνες CPEB απαντώνται σε ολα τα ευκαρυοτικά κύτταρα, τόσον στην μύγα Δροσοφίλη όσον και στον θαλασσοσκώληκα Aπλυσία, ακομη και στον ανθρωπο. Λειτουργικο τμήμα της πρωτεϊνης CPEB, ιδιαιτέρως πλούσιο στο αμινοξύ γλουταμίνη, ειναι αυτο-συμπληρωματικό, οπως π.χ. οι αυγοθήκες, ετσι ωστε πολλα αντίτυπα της πρωτεϊνης CPEB, στην πρεονική τους αναδίπλωση, ειναι δυνατόν να στοιβαχθούν το ενα επάνω στο άλλο. Τα τμήματα αυτα επικαθονται το ενα επανω στο αλλο και σχηματιζουν μια στοιβα, ενω τα υπολοιπα τμηματα των πρωτεϊνών CPEB της στοίβας κρεμονται στα πλάγια. Η πρωτεϊνη CPEB υπάρχει λοιπόν στην επιφάνεια της συνάψεως μερικώς υπο μορφήν ολιγομερών, στοιβαγμένων κατ' αυτόν τον τρόπο. Όταν η ισχύς της συνάψεως αυξάνεται, δηλαδή εντείνεται η ανάμνηση, η αντιστοιχία είναι η αύξηση του αριθμού των ολιγομερών CPEB στην στοίβα. Οι στοίβες των ολιγομερών εχουν πολυ μεγαλύτερη ανθεκτικότητα απέναντι σε διαλύτες, και επιζούν στους νευρώνες ευκολότερα απ' ότι τα 'μονομερή'. Η μακροβιότητά τους εντείνεται και απο την μετατροπή μονομερών CPEB, που παρευρίσκονται τυχαίως, στην πρεονική αναδίπλωση των ολιγομερών της στοίβας. Οι πρωτεϊνες CPEB συντελούν επίσης στην οργάνωση της παραγωγής και αλλων πρωτεϊνών που συνεισφέρουν στην συντηρηση των συνάψεων.
Στο πείραμα με μύγες Δροσοφίλες, ένα πλήθος ολιγομερών πρεονικής μορφής της Orb2 εσχηματίσθησαν στις συνάψεις που είχαν διεγερθεί στα πλαίσια μιας μαθησιακης διαδικασίας. Το κρίσιμο σημείο ηταν να αποδειχθεί οτι, η όποια παρενόχληση ή βλάβη του ολιγομερισμού της Orb2 συνεπάγεται απαρεγκλίτως ελαττωματικη ανάμνηση και λειτουργία της μνημης. Μερικες μύγες εφωδιάσθησαν με μεταλλαγμένη μορφη της Orb2, που εγινε δυνατον να παρασκευασθεί ετσι ωστε να εχει χασει την ικανοτητα ολιγομερισμού της, ενω ηταν σε θεση να εκτελει τις αλλες λειτουργιες της σωστα και να επιβιώνει στον νευρώνα. Και πραγματικα, οι μυγες με την μεταλλαγμενη μορφη εχασαν την μακροπροθεσμη μνημη τους. Υπαρχουν δυο ισόμορφες εκδοχές της Orb2, οι Orb2A και Orb2Β, η πρωτη των οποιων ειναι πολυ σπανιοτερη, αλλα εχει πολυ μεγαλυτερη επίδοση ολιγομερισμού. Υποθετουν οτι ειναι η εκδοχη Orb2A εκείνη που ρυθμίζεται απο γονιδιακή έκφραση. Μολις αρχισει ο ολιγομερισμος της Orb2A, συμπαρασύρεται και η εκδοχή Orb2Β, πολυ πολυπληθεστερη, να αρχισει να ολιγομεριζεται. Υποθετουν οτι αυτος ακριβως ο τροπος δρασεως επαναλαμβανεται σε ολα τα λειτουργικα ολιγομερη, ακομη και λειτουργιων διαφορετικων της μνημης.
[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτή την εικόνα.]
Προηγουμενη ερευνα του Eric R. Kandel, η οποία του απέφερε το βραβείο Νομπελ, ειχε αναδείξει μια διαδοχή νευρωνικων διαδικασιων που οδηγουν στην απομνημόνευση ή εκμάθηση, το έναυσμα της οποίας δινεται απο την πρωτεϊνη CREB (CyclicAMP Response Element Binding protein). Η CREB λειτουργει ως μοριακος διακόπτης, που συνεισφερει στην μετατροπη βραχυβιας μνημης σε μακροπρόθεσμη. Μετα καθε εμπειρια, ο διακοπτης αυτος ενεργοποιειται και πρωτεϊνες μαζι με αγγελιοφορο RNAs (mRNAs) αποστέλλονται σε ολον τον όγκο του νευρώνος. Πολλα απο αυτα τα mRNAs παραμενουν αδρανή, μεχρις ότου επόμενες εμπειρίες τα ενεργοποιήσουν, ετσι ωστε αυτα να θεσουν σε κινηση, στις συνάψεις που θα αποθηκευθει η μακροπρόθεσμη μνημη, τον ολιγομερισμο των πρωτεϊνών CPEB.

[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτή την εικόνα.]
Ο Kausik Si
[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτή την εικόνα.]
Ο πολυ μεγαλος νευροβιολογος Eric R. Kandel

[Πρέπει να είστε εγγεγραμμένοι και συνδεδεμένοι για να δείτε αυτόν το σύνδεσμο.]